Anos após terem tomado posse de Stilwater, os Third Street Saints evoluíram de um gangue de rua para uma marca registada e reis de Stilwater, mas o seu estatuto de celebridade não passou despercebido. O Sindicato, uma lendária fraternidade de criminosos, reparou nos Saints e exige o seu tributo.
Recusando-te a ajoelhares-te perante o Sindicato, levas a luta a Steelport, uma cidade de pecado em apuros sob o controlo do Sindicato. Faz um skydive com um tanque, ordena um ataque aéreo por satélite a um gangue de wrestling mexicano e luta contra uma força militar altamente treinada completamente sozinho, nos cenários de jogo mais exuberantes alguma vez vistos.